近日，由陈列平团队创办的Nextcure公司在SITC第34届年会上发布了NC/2期临床试验的最新临床数据。
截至年11月9日，49名患者接受了7个不同剂量NC的治疗(8mg-mg，Q2W)。安全性方面的数据显示，NC具有良好的耐受性，在mg的给药剂量下，唯一的DLTs（剂量限制性*性）是肺炎（3级）。
初步抗肿瘤活性试验的数据表明，NC对非小细胞肺癌（NSCLC），子宫内膜细胞癌，卵巢癌，鳞状细胞癌，默克尔细胞癌和头颈癌患者的多种肿瘤类型都有抑制活性，可持续稳定疾病（持续16到55周）。
接下来让我们来细细聊聊关于这个药的那些事儿。
百分之五的探路人
一个领域的科学家，能独立思考做出突出贡献的只占5%，还有5%的是不合格的科学家，而绝大多数科学家都是中间的90%，他们不断按着前面科学家的脚印前进，同时会打击两边的5%，对前面5%的科学家不屑一顾，因为他们科学的新发现悬而未决。
——ByFrederickEarleWheelock
在年，陈列平教授毕业前夕，他的导师Wheelock教授对他说如是。20多年过去了，陈列平教授用自己这一路的科研经历诠释着自己的选择。
早在上世纪90年代，陈列平教授就提出在肿瘤微环境中存在免疫逃逸关键分子的假想。带领团队率先发现，在肿瘤微环境中，有免疫球蛋白样分子，并将其命名为B7-H1（即现在大家所熟知的PD-L1），并证明该分子的过度表达会抑制淋巴细胞的免疫反应，进而恶化病情。
后续他的团队与其他团队共同发现B7-H1（PD-L1），可以通过结合PD-1对免疫激活起到抑制作用。
PD-1/PD-L1的发现，带来了全新的肿瘤免疫疗法——它们不再简单「增强」免疫反应，而是让肿瘤病程中出现的缺陷免疫系统变得「正常」。
去年10月份，陈列平教授在Cell上发表了一篇题为《AParadigmShiftinCancerImmunotherapy:FromEnhancementtoNormalization》的综述，同时提出并强调了「免疫正常化（immunenormalization）」的概念。
近年来，肿瘤免疫治疗经历了巨大变革，科研工作者将更多的目光聚焦到纠正肿瘤微环境中免疫缺陷的免疫正常化。
这个概念强调了在肿瘤进展过程中识别免疫反应的特定缺陷或功能异常的重要性，并纠正这些缺陷，恢复正常的抗肿瘤免疫能力。若不能恢复体内正常的抗肿瘤免疫能力，纵然再增强免疫效应也是枉然，如同被堵的管道一般。
「免疫抑制『VS』免疫增强」图片来源：Cell但陈列平教授没有止步于PD-1/PD-L1的探索。
他认为虽然PD-1/PD-L1相关抗体的治疗效果和其他疗法大不一样，疗效明显。但仍有很多肿瘤目前还是不能被有效控制，可见肿瘤微环境仍有很多靶点没有被发现，若能将微环境中的问题搞得更加清楚，免疫疗法一定会大有发展。
这个百分之五的探路者发现了全新免疫治疗新靶点——Siglec-15横空出世。
免疫治疗新靶点Singlec-15
Trynotbethefirstone,trytobetheuniqueone.
——By本庶佑（诺贝尔生理学和医学奖获得者）
相比于脍炙人口的PD-1/PD-L1，提及Siglec-15（SialicacidbindingIg-likelectin-15,唾液酸结合免疫球蛋白凝集素），大家可能都略显陌生。
Siglec-15是免疫球蛋白(Ig)超家族蛋白的一个独特的亚群，参与识别非自身/自身的免疫调节。
今年3月，陈列平教授团队在NatureMedicine上发表题为《Siglec-15asanimmunesuppressorandpotentialtargetfornormalizationcancerimmunotherapy》文章，确定并证明了Siglec-15是一全新的免疫调节靶点，可持续地抑制T细胞活性，通过调节细胞生长来抑制T细胞的免疫应答，在肿瘤微环境抑制免疫反应，可作为正常化免疫治疗的潜在靶标。
Siglec-15作用机制图片来源：NatureMedicineSiglec-15在肿瘤微环境中的M2型巨噬细胞以及包括肺癌、卵巢癌和头颈癌等多种肿瘤细胞中的表达上调。通过Meta分析发现Siglec-15mRNA的表达量在多种肿瘤中都呈现上调。
通过免疫组化分析对比个NSCLC（非小细胞肺癌）患者样本发现PD-L1和Siglec-15表达之间没有相关性（r=0.，p=0.60），只有7/（3.2%）的患者呈现双阳性。所以Siglec-15可以作为PD-L1阴性肿瘤（抗PD-1治疗无效）中的主要免疫抑制因子。
同时，文章指出Siglec-15基因敲除小鼠没有发生自身免疫病或其他疾病，这表明了Siglec-15功能的缺失在正常细胞上并不会产生严重的副作用。
回想PD-1从确证免疫负调控因子身份，到临床实验，足足走了近十年长路。学术界与产业界之间所存一所触不可及的墙。
那Siglec-15从实验室涅槃临床之路将会是多久？
「学术界有这么一个现象，就是研究出一个东西来，需要写成文章，经过同行评议，然后再发表。如果一家公司对你的研究感兴趣，再和学校协商引进专利授权，这个过程可能要3-5年。」
陈列平教授深知其中缘由，为解决这个问题，他成立了NextCure，一家专注于生物医药研发的公司，以期治愈更多肿瘤。「这样一旦发现潜在靶点和基本原理，就能在发表论文前推进到临床试验。我们可以同时做，不能等到论文发表之后再做。」
于是，NextCure诞生了NC——全球第一个Siglec-15抑制类药物。
全球首个Siglec-15抑制类药物—NC
我们希望Siglec-15会是一系列免疫治疗新靶点中的第一个，来帮助那些对当前免疫治疗无反应的肿瘤患者。——By陈列平NC是单克隆抗体药物，通过在肿瘤微环境中恢复T细胞功能正常化，达到抗肿瘤免疫的功能。NC可通过阻断Siglec-15介导的免疫抑制，抑制肿瘤生长。
早在去年8月，NC（人源化Siglec-15单克隆抗体）在晚期或转移性实体瘤患者中的1/2期临床研究就已经开始了，通过对NC的安全性和耐受性进行评估，进而确定最大耐受剂量或药理活性剂量，同时评估NC的初步疗效。本次临床试验预计于年5月完成。
年11月10日，NextCure在SITC第34届年会上发布了NC/2期临床试验的最新临床数据。
截至年11月9日，49名患者接受了7个不同剂量NC的治疗(8mg-mg，Q2W)。
安全性方面的数据显示，NC具有良好的耐受性，在mg的给药剂量下，唯一的DLTs（剂量限制性*性）是肺炎（3级）。有5％的受试者发生TRAEs（治疗相关的不良事件），如腹泻，输液反应，疲劳，头痛，瘙痒和脂肪酶和淀粉酶升高。
除1例巩膜炎/葡萄膜炎（3级）和2例肺炎（3级）外，大多数TRAEs容易得到控制，或无症状或出现轻度/中度AEs。观察到免疫相关AEs有白癜风，葡萄膜炎和肺炎。
NC期治疗持续时间图片来源：医药时间初步抗肿瘤活性试验的数据表明，NC对NSCLC，子宫内膜细胞癌，卵巢癌，鳞状细胞癌，默克尔细胞癌和头颈癌患者的多种肿瘤类型都有抑制活性，可持续稳定疾病（持续16到55周）。
注意！所有接受NC治疗的13例NSCLC患者均为PD-1治疗耐受患者。
在接受NC的患者中观察到了持久的病情缓解，包括一名患者完全缓解（持续55周），一名患者部分缓解（持续28周）。NSCLC患者中4名患者病情稳定（持续16至40周），4名患者病情稳定（持续16到42周）。
同时，在NC的1期临床实验中，有15名患者仍在研究中，包括7名NSCLC患者。
「考虑到PD-L1和Siglec-15的非重叠的表达，迄今为止的临床结果表明NC可对那些PD-1/PD-L1治疗不响应患者也有不错的治疗效果，」NextCure的首席医疗官Heller博士表示道。
写在最后
毫无疑问NC显示出了令人所有人雀跃的抗肿瘤活性。
虽然1/2期临床数据侧重于对安全性，药物动力学等初步研究探索，但NC已经展现出不输PD-1相关药物的「神力」。我们有理由坚信NC也将会在后续的临床实验披荆斩棘，交上更高质量的答卷。
祝贺NC首战告捷，感谢陈列平教授以及无数科学工作者一路的坚持。我们期待着整个肿瘤免疫疗法体系不断地完善，终将为更多肿瘤患者带来新的希望。
愿你目有星辰，做那个独一无二的自己。
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参考内容：
[1]MiguelF.SanmamedandLiepingChen,(),AParadigmShiftinCancerImmunotherapy:FromEnhancementtoNormalization,Cell,DOI:10./j.cell..09..
[2]JunWangetal.,(),Siglec-15asanimmunesuppressorandpotentialtargetfornormalizationcancerimmunotherapy,NatureMedicine,DOI:10./s---x
[3]