贝伐珠单抗是一种单克隆抗体，可以结合VEGF，阻止VEGF与内皮细胞表面的受体相互作用，从而抑制内皮细胞增殖和新血管生成，使肿瘤组织血氧供给不足，延缓肿瘤的生长和转移，最终发挥抗肿瘤的作用。在转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、恶性胶质瘤、卵巢癌等多种实体肿瘤中获得了多项成功的试验数据，从而成为了首个被批准用于肿瘤治疗的抗VEGF药物。后续的临床研究发现，一线应用贝伐珠单抗联合化疗岀现疾病进展后，继续予以贝伐珠单抗进行跨线治疗是合理的选择，能显著延长患者的总生存期。为此，医院MDT团队为您带来一例IV期结肠腺癌伴肝、后腹膜转移经贝伐珠单抗跨线治疗病例分享。
病例详情
基本情况
患者，男，6岁，
主诉：结肠恶性肿瘤术后5年余，末次化疗后周。
既往史：患者过去体质良好。
疾病史：有高血压，否认糖尿病、心脏病、肝病史、肾病史。否认肝炎、肺结核病史。预防接种史不详。否认药物、食物过敏史。.07.8行“腹腔镜下左半结肠切除术”，.09.11行腹腔镜中转开腹肝右尾状叶切除+胆囊切除+胆总管探查+T管引流术+横结肠部分切除+左肾部分切除+横结肠造口。否认外伤史。否认输血史。否认中*史。
长期用药史：压氏达，安博维。否认成瘾药物，
个人史：生于浙江省杭州市，成长经历地浙江省杭州市，居住较长的地区浙江省杭州市66年，无疫区居住史，无冶游史，无饮酒史，有吸烟习惯，种类：纸烟，每天0支，已吸40年，已戒，无放射物、*物接触史。
家族史：患者父亲生前患有骨癌，父：已故，死因：不详。母：已故，死因：不详。兄弟姐妹健康状况：体健。子女健康状况：体健。
入院初步检查
体格检查：PS评分1分，神清，精神可，皮肤巩膜无*染，双锁骨上、双颈部、双腹股沟淋巴结未及肿大，气管居中，双肺呼吸音清，未闻及干湿性罗音。心律齐，未闻及明显病理性杂音。腹平软，无压痛，无反跳痛，Murphy征(-)，肝脾肋下未及，未及明显包块，移浊（-），双下肢无水肿。
辅助检查
(00.0.:57，本院)肿瘤标志物（男）(血清)：癌胚抗原1.8μg/L↑
(00.0.:14，本院)血常规+超敏CRP(全血)：白细胞计数5.30x10^9/L；红细胞计数.63x/L↓、血红蛋白75g/L↓；血小板计数x/L；
肠镜检查：进镜结肠距肛35厘米可见肿瘤，占肠腔一圈，肠腔狭窄，无法进镜，予以活检4块。
肠镜检查
诊疗经过
患者.07由于反复便血就诊我院，
.07.3经查无痛肠镜ES，影像所见：进镜结肠距肛35厘米可见肿瘤，占肠腔一圈，肠腔狭窄。
.07.4经查常规病理：“结肠距肛35cm”腺癌伴坏死。“结肠距肛0cm”管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。“结肠距肛10cm”管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变。
肠镜检查
病理检查
.07.5经查盆腔增强扫描：盆腔未见明显异常。
盆腔增强检查
.07.8行腹腔镜左半结肠癌根治性切除术。
术后病理：“降结肠”部分结肠根治标本，溃疡型，中分化腺癌，肿块大小4x3.5cm，浸润至浆膜层，脉管瘤栓（+），淋巴结未见癌转移（肠系膜淋巴结0/11），上下切缘阴性。免疫组化染色结果:CDX(+)、Ki-67(约80%+)、E-cadherin(+)、EGFR(弱+)、Topo(约60%+)、CK0(+)、CK7(-)、P53(+)、CEA(+)、CK(Pan)(+)。
病理检查
术后辅助化疗：
术后诊断：结肠恶性肿瘤pT3N0M0，IIA期，脉管瘤栓（+）。
.08.11-.01.08行XELOX方案化疗8周期，术后CEA保持正常水平。
CEA变化情况
.01.08腹部CT：左半结肠肿瘤术后，现未见明显肠壁增厚及肿块影，小肠积液，管腔未见明显扩张。
.01.08腹部CT检查
第一次复发转移：.1.，肛肠外科
.1.3腹部增强CT：
降结肠癌术后，左腹部肠系膜间软组织影，考虑转移，向后累及肾周间隙。
.1.3腹部增强CT检查
.1.7PET-CT：
结肠癌术后，右肝转移灶；左肾前方转移灶，紧贴左肾及周围小肠管。右肝低密度灶，直径约16mm，放射性摄取异常增高，SUV最大值约0.83。左肾前方软组织肿块影，约4.0cm*.7cm，紧贴左肾及周围小肠管，放射性摄取异常增高，SUV最大值约18.66。
.1.7PET-CT检查
修正诊断：结肠恶性肿瘤（IV期，腺癌，RAS未知）；肝转移；后腹膜转移
一线贝伐珠单抗靶向联合化疗治疗：
于.1.9-.03.10行19周期FOLFIRI+贝伐珠单抗化疗。
化疗期间影像学检查
4周期化疗后评估（.04.03）病情稳定；
9周期（.08.15）评估稳定；
13周期（.11.19）后评估稳定。
第二次进展（.03.1，肛肠外科）
肝脏MRI：肝VI段占位病变，转移瘤可能（3.4x16mm），较.04.03CT片增大。
肝脏MRI检查
19周期后（.03.1）评估原发灶稳定，肝脏MRI提示肝VI段占位病变，较.04.03CT片增大。经过MDT讨论，患者肝转移瘤，腹腔继发肿瘤，经过治疗后有缩小又趋于增大趋势，但缩小及增大体积均不超过30%；.03.1起行贝伐珠单抗+卡培他滨维持化疗，1周期化疗后有手脚脱皮等不适，无法耐受，暂停化疗1次。
肝脏MRI检查
二线贝伐珠单抗跨线治疗：
.05-.08.11行FOLFOX+贝伐珠单抗二线治疗4周期。
.07.19复查腹部CT：左腹部（左肾前方）占位，考虑转移，向后累及肾周间隙，对比.03.1CT片增大。
.07.1复查肝脏MRI：肝VI段占位病变，转移瘤可能，较前增大。
肝脏MRI检查
.08.8PET-CT：对比.1.7旧片：右半结肠切除术后，肝右叶转移（紧贴下腔静脉），病灶较前增大，FDG代谢增高；左肾前方转移灶（紧贴左肾及周围小肠管），病灶同前相仿。双肺多发转移灶，较前为新发病灶。
肝右叶低密度灶，约4.9cm×.8cm，示踪剂摄取增高，SUVmax约39.3，病灶紧贴下腔静脉。左肾前方软组织团块影，约3.9cm×.7cm，示踪剂摄取增高，SUVmax约4.0，紧贴左肾及周围小肠管。右肺上叶、中叶、左肺下叶多发结节，大者约0.6cm，放射性分布增高，SUVmax约3.；
.08.8PET-CT检查
点击下方，参与投票影像学检查：右肝可见一偏高回声团，边界尚清，紧邻门静脉右支及下腔静脉，切面大小约43mm*3mm，内部回声不均匀，内未见明显血流信号；造影：动脉期16秒左右团块早于周边肝组织开始增强，呈稍高增强，内部增强不均匀，可见低增强区，5秒左右团块内造影剂退出呈低增强，1分30秒左右团块内造影剂廓清。
影像学检查
MDT讨论
肛肠、肝胆外科：国内外研究显示，对于潜在可切除的结直肠癌肝转移患者，应给予转化治疗，靶向药物能增加转化治疗的成功率，对于有条件的患者可使用靶向药物联合化疗进行转化治疗。该患者结肠癌晩期，目前存在肝转移、腹腔孤立转移灶，属于潜在可切除患者，经过积极抗血管联合化疗转化治疗后，目前评估患者可行转移灶联合切除；患者化疗疗程已长，基于多程化疗后带来的肝脏*性、术后并发症增加、耐药克隆出现等情况，患者不适合再继续尝试化疗缩瘤，应积极外科处理顽固转移病灶，尽可延长患者生存期。
超声科：患者超声造影提示肝转移病灶紧邻门静脉右支及下腔静脉，切面大小约43mm*3mm，该病灶大于3cm，且临近血管，评估行超声引导下射频消融术有风险。
肿瘤内科：靶向药物的安全性、尤其是对手术相关并发症的影响是转化治疗药物选择的重要考虑因素。贝伐珠单抗的不良反应多数与其用机制相关，为抑制VEGF之后产生的。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿、出血和伤口愈合延迟等。近年来的临床研究与临床实表明只要在患者选择、手术时机把握以及围手术期停药等方面遵循一定原则，应用中严密观察，贝伐珠单抗术前转化治疗的相关不良事发生率与未接受转化治疗的患者间差异无统计学意义。该患者经过贝伐珠单抗跨线治疗后，全身病情控制稳定，局限性的转移灶有所增大，考虑此类病灶属于耐药克隆，单纯依靠更换化学治疗方案或靶向药物难以得到良好疗效，加上转化治疗+手术治疗已逐渐成为初始不可切除的转移性结直肠癌患者治疗的主要选择之一，在该时机行外科介入是恰当的。然而，贝伐珠单抗在围手术期的停用，是否会诱发某些病灶的复发或生长，值得进一步商榷。
MDT结论：考虑患者老年男性，结肠癌术后5年，DFS接近3年，后肝脏转移、腹腔转移，肝脏病灶化疗后缩小，此后再次增大，目前行贝伐珠单抗+FOLFOX方案化疗，肝脏病灶约3*3cm，超声造影提示无法行射频消融术，联系外科，拟行肝脏病灶+肾脏病灶切除术。
贝伐珠单抗转化治疗后转移瘤切除：
于.09.11在全麻下行腹腔镜探查术，术中见：
肿瘤位于右侧尾状叶（尾状突），后方与下腔静脉关系紧密，大小约3.0cm*.5cm；后腹膜肿瘤位于胰腺体部下缘，约4.0cm*3.4cm，向下方侵犯左肾上极，无法推动；向外侧侵犯横结肠乙状结肠吻合口附近肠管。腹腔内少量粘连，无腹水，网膜、系膜未见明显转移性结节，其余位置肝脏及脾脏未见明显转移性肿瘤。决定联合泌尿外科、肛肠科行腹腔镜中转开腹肝右尾状叶切除+胆囊切除+胆总管探查+T管引流术+横结肠部分切除+左肾部分切除+横结肠造口。
病理检查：
1.“后腹膜肿物、尾状叶肝脏”浸润/转移性腺癌，结合病史符合结肠癌浸润/转移，肿瘤大小分别为6x6x4cm及.5x.5xcm，其中镜下见肾脏及肝脏组织，并见肿瘤侵犯。切缘均阴性。
.慢性胆囊炎伴胆囊结石。免疫组化染色结果:B3-1：Villin(+)、Ki67(70%)、PMS(+)、MSH(少量+)、MSH6(+)、MLH1(+)、CDX(+)、EGFR(+)、CK0(+)、CK7(-)、P53(+)、CK19(+)。二次补充报告：B3-：HER-(0)。
病理检查
基因检测：KRAS基因突变。
.09.16术后首次腹部CT：腹部术后，腹腔积液，肝Ⅷ段新发稍低密度影，请结合临床，必要时MR进一步检查。
.09.16术后胸部CT：两肺小结节，对比（.07.18）增大，考虑转移。
.09.16影像学检查
于.10.8-.1.06行3周期贝伐珠单抗+FOLFOX化疗。
术后再次进展，贝伐珠单抗跨线三线治疗：
.1.3入院后复查患者肿瘤标志物略有抬头；
.1.8MR：肝I段、IV段、VIII段多发异常信号结节，对照前片部分为新见。
影像学检查
行超声造影提示肝脏仍存在活性病灶，MRI提示部分病灶新增，排除禁忌于.1.30行肝脏射频化学消融术。
影像学检查
00.01.03予以三线治疗：
FOLFOXIRI方案1周期(射频术后停用贝伐珠单抗1周期)
00.01.17、0.03予以贝伐珠单抗联合FOLFIXIRI治疗第-3周期。
贝伐珠单抗跨线三线治疗评估：
00.01超声造影：肝内IV段、VIII段不均回声区，射频消融术后改变；肝尾状叶偏高回声结节，化学消融术后、周边少量残留可能。
00.01.0肝脏MRI：肝I段、IV段、VIII段异常信号结节，考虑治疗后改变，目前未见明显活性。
影像学检查
CEA明显下降：
CEA变化情况
疗效评价PR。
病程回顾
病程回顾
病例小结
1.从临床实践及指南推荐来看，贝伐珠单抗联合化疗可提高ORR，增加手术机会。
.NCCN等权威指南，均将贝伐珠单抗联合化疗，作为mCRC整体人群转化治疗的建议方案。
3.贝伐珠单抗转化治疗前后均需停药8天，停止血管抑制剂使用需警惕病灶“报复性生长”。
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